Rosedawn et Joseph sont amis depuis toujours. Ils résident sur la magnifique côte sicilienne et partagent de nombreux points communs, dont un destin ingrat. Ils souffrent tous deux de maladies neurodégénératives. Joseph a développé un glaucome dans sa jeunesse, tandis que Rosedawn a reçu un diagnostic de maladie de Parkinson fin 2021, alors qu’elle était au début de la cinquantaine, c’est-à-dire à seulement 50 ans.
Ils se retrouvent souvent pour des fêtes et des vacances avec leurs âmes sœurs respectives, mais leurs pensées et leurs discussions tournent malheureusement toujours autour des mêmes sujets : leurs maladies et l’espoir d’être acceptés pour des essais cliniques aux États-Unis. Oui, comme beaucoup dans le monde, Rosedawn et Joseph cultivent leur rêve américain personnel, non pas pour trouver un meilleur emploi, mais pour trouver un traitement efficace capable de guérir leurs maladies invalidantes. Mais les deux amis ignorent que le salut et la guérison peuvent être trouvés dans leur même pays, l’Italie.
C’est en Italie que Rita Levi Montalcini, prix Nobel de médecine et neuroscientifique la plus influente du siècle dernier, a découvert une molécule capable de traiter efficacement les maladies neurodégénératives et oculaires. Il s’agit en fait d’une protéine appelée NGF en anglais et FCN en français, ou facteur de croissance nerveuse.
Cette protéine appartient à la classe des neurotrophines, protéines fondamentales pour le développement et la survie des neurones et des cellules nerveuses. Le FCN est essentiel à la croissance des neurones sensoriels, périphériques et sympathiques, ainsi que d’autres groupes spécifiques de neurones du système nerveux central.
Une découverte phare
La popularité du facteur de croissance nerveuse est liée aux études et recherches de cette célèbre neurologue italienne qui, dans la moitié des années 1950, a découvert une molécule inconnue, concentrée dans les glandes salivaires de souris et capable d’interagir avec les organes internes et externes du système nerveux, tels que les cellules hypophysaires.
Grâce à Rita Levi Montalcini, nous savons aujourd’hui que le FCN est présent dans le cerveau, qu’il exerce une fonction protectrice et contribue à la production de neurotransmetteurs.
La quantité de NGF dans les cellules cibles et innervée par un neurone spécifique est essentielle à sa croissance. Pour stopper la progression des maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer, médecins et chercheurs ont donc commencé à évaluer l’administration de FCN.
Malheureusement, la molécule s’est avérée incapable de traverser la barrière hémato-encéphalique et les résultats n’ont pas été encourageants, tandis que l’utilisation du FCN pour les maladies oculaires a donné des résultats plus prometteurs.
Cependant, des patients comme Rosedawn et Joseph attendent toujours un traitement qui les aidera à guérir et à recouvrer la santé. Actuellement, la découverte de Rita Levi Montalcini semble tombée dans l’oubli. Personne n’en parle, et lorsque des patients comme Rosedawn et Joseph consultent leur médecin, ils reçoivent la réponse habituelle, décourageante et déchirante : « Désolé, il n’existe aucun remède à votre maladie.»
Joseph est atteint d’un glaucome en phase terminale et est aujourd’hui presque aveugle, tandis que Rosedawn souffre déjà d’instabilité posturale et d’une démarche traînante. Qu’est-il advenu des recherches fructueuses de Rita Levi Montalcini ? Pourquoi le FCN n’a-t-il pas pris d’ampleur?
Nous avons posé ces questions au professeur Antonino Cattaneo, neuroscientifique italien, héritier de l’héritage de Rita Levi Montalcini. Le professeur Cattaneo est actuellement président de l’Institut européen de recherche sur le cerveau (EBRI) à Rome, où, avec son équipe, il travaille sans relâche pour surmonter les obstacles qui ont jusqu’à présent empêché le NGF de fonctionner correctement. Dans les réponses fournies dans cette interview, Antonino Cattaneo offre une lueur d’espoir pour les patients tels que Rosedawn et Joseph qui luttent contre le terrible fardeau d’une maladie neurodégénérative.
Professeur Cattaneo, pourriez-vous nous parler brièvement de la découverte du FCN ou facteur de croissance nerveuse ?
La découverte du FCN est issue d’études qui ont cherché à comprendre comment se forment les connexions entre les cellules nerveuses au cours du développement cérébral embryonnaire. Ces connexions constituent une « jungle… plus fascinante qu’une forêt vierge… », avec ses milliards de cellules regroupées en populations différentes les unes des autres et enfermées dans l’enchevêtrement apparemment inextricable des circuits nerveux.
Les expériences menées par Rita Levi Montalcini en 1941-1942, dans le laboratoire improvisé qu’elle avait aménagé dans sa chambre, face à l’impossibilité de travailler à l’université en raison des lois raciales, l’avaient amenée à émettre l’hypothèse que la mort neuronale observée chez des embryons de poulet après des manipulations microchirurgicales expérimentales était due à l’absence d’un facteur trophique hypothétique et inconnu, nécessaire à la survie de neurones déjà différenciés et matures.
Cette hypothèse contrastait avec l’idée avancée par Viktor Hamburger, le plus grand neuroembryologiste de l’époque. Selon lui, la mort neuronale dans ce système expérimental aurait été causée par l’incapacité des cellules nerveuses à se différencier.
Après la guerre, Hamburger invita Levi-Montalcini aux États-Unis (à l’Université Washington de Saint-Louis) pour résoudre le problème, et les expériences confirmèrent l’hypothèse de l’existence d’un facteur neurotrophique. C’est ainsi que commencèrent les recherches pour l’identification de ce facteur. Cela aurait conduit dans les années 1950 à la découverte du facteur de croissance nerveuse réalisée par Rita Levi-Montalcini et son collègue américain Stanley Cohen.
Qu’est-ce que le FCN exactement ?
Il s’agit d’une protéine responsable de la survie des cellules nerveuses « cibles », caractérisées par des « récepteurs » sur leur membrane qui se lient au facteur de FCN. Ce dernier peut ainsi exercer son action de survie. Les cellules nerveuses cibles du facteur sont les neurones du système sympathique, les neurones sensoriels qui transmettent les sensations tactiles et douloureuses de la peau à la moelle épinière, et les cellules nerveuses cholinergiques du système nerveux central.
On sait aujourd’hui que le FCN est le progéniteur d’une famille de facteurs neurotrophiques, appelés « neurotrophines ». L’idée initialement proposée par Levi-Montalcini est que la survie de différentes populations de cellules nerveuses nécessite l’action de différents facteurs neurotrophiques spécifiques (neurotrophines ou autres facteurs neurotrophiques). Outre cette action trophique de survie, le facteur de croissance nerveuse exerce également une action tropique consistant à guider les fibres dans leur croissance, selon un gradient de concentration.
Que signifie la découverte de cette protéine particulière pour la communauté scientifique ?
Comme l’a écrit le comité suédois qui a décerné le prix Nobel de médecine à Levi-Montalcini et Cohen en 1986, la découverte de ce facteur a mis de l’ordre dans le chaos des connexions nerveuses, car elle a fourni l’exemple d’un mécanisme « simple » qui guide la croissance des fibres nerveuses et détermine la survie de populations spécifiques de cellules nerveuses. En d’autres termes, l’exemple du FCN a fourni à la communauté scientifique un « exemple » pour expliquer la formation des circuits nerveux.
Un problème apparemment insoluble, par sa complexité, jusqu’alors. Ainsi, la molécule de NCF, outre ses propriétés propres (que nous aborderons plus loin), nous fournit un modèle de mécanismes plus généraux. De plus, il agit également sur les cellules non neuronales. Dans le cerveau et la rétine, il agit sur les cellules gliales et microgliales, les cellules immunitaires qui sont les défenseurs, les sentinelles du système nerveux. Dans ce cas, l’action protectrice sur les cellules nerveuses se produit indirectement, par son action sur les cellules gliales.
Combien d’essais cliniques ont été menés depuis sa découverte jusqu’à aujourd’hui pour tester son efficacité ? Combien de patients ont été inclus, au total, dans ces essais cliniques ? Pour quelles pathologies a-t-il été testé ?
Le facteur de croissance nerveuse a été testé dans les années 2000 (fin des années 1990, début des années 2000) dans le cadre d’une série d’essais cliniques sur la neuropathie diabétique (par injections systémiques). Après un essai clinique de phase II mené auprès de quelques centaines de patients, le FCN s’est montré efficace, mais aux doses les plus élevées, c’était douloureux.
Lors de l’essai clinique de phase III mené ultérieurement auprès de milliers de patients, la dose a été diminuée et le facteur de croissance nerveuse n’a pas démontré d’efficacité. De ce fait, l’essai a été interrompu. En raison de son effet analgésique, son essai clinique a dû se limiter à des applications topiques locales. Un collyre à base de FCN a notamment été testé avec succès sur certaines affections oculaires externes (kératite neurotrophique et ulcères cornéens) et, en 2017, le premier médicament à base de FCN a été approuvé pour le traitement des ulcères cornéens.
Même en application locale sous forme de collyre, les gouttes de facteur de croissance nerveuse provoquent toujours des brûlures et des douleurs, ce qui limite la dose applicable.
Existe-t-il actuellement des essais cliniques en cours avec le FCN qui pourraient donner de l’espoir aux patients atteints de maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer ?
Il existe une raison concrète de considérer l’utilisation thérapeutique du facteur de croissance nerveuse dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. La population de neurones qui dégénère progressivement au cours de cette maladie, les neurones cholinergiques qui innervent l’ensemble du cortex cérébral, sont en effet des neurones « cibles » du FCN.
De plus, le cerveau atteint d’Alzheimer présente une forte composante neuro-inflammatoire. Le facteur de croissance nerveuse a donc une double action : une action directe sur les neurones cibles et une action anti-inflammatoire sur les cellules microgliales, qui peuvent ainsi exercer une neuroprotection sur un spectre plus large de neurones. Cependant, les problèmes à résoudre sont :
- Comment l’acheminer vers le cerveau ?
- Comment éviter la douleur causée par le FCN ?
Pour surmonter ces problèmes, dans les années 2010, dans le cadre de divers essais cliniques, il a été acheminé localement par injection directe de cellules génétiquement modifiées pour produire du FCN dans le cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, comme une mini-pompe. Cependant, cette approche est très invasive et coûteuse, et ne peut évidemment pas être utilisée à grande échelle.
En ce qui concerne la maladie de Parkinson, les preuves précliniques de son efficacité sont moins nombreuses dans les modèles précliniques. Alors que dans la maladie d’Alzheimer, les neurones impliqués sont des neurones cibles du FCN, ceux impliqués dans la maladie de Parkinson ne le sont pas.
Pourquoi les résultats n’ont-ils pas été ceux escomptés jusqu’à présent?
Face à l’efficacité neurotrophique et neuroprotectrice du FCN la douleur induite par ce dernier nous oblige à en limiter les doses, limitant ainsi son efficacité thérapeutique. La douleur induite par le NGF est un aspect physiologique, intrinsèque à sa fonction qui, par son action sur les neurones sensoriels (qui innervent la peau et transmettent les informations tactiles et douloureuses au système nerveux), les sensibilise à la douleur, activant ainsi les sensations douloureuses. Afin de développer un médicament plus efficace, l’idéal serait de pouvoir dissocier ses activités neurotrophiques et neuroprotectrices de sa propriété antalgique.
Vous et votre équipe à l’EBRI, nous savons que vous travaillez dur pour améliorer la découverte du professeur Montalcini. Où en sommes-nous ? Comment le manque de financement affecte-t-il la recherche et la possibilité de trouver des thérapies efficaces dans un délai raisonnable ?
Nous avons développé à l’EBRI une variante du NGF appelée « NGF indolore », qui résout bon nombre des problèmes décrits ci-dessus. Il s’agit d’un super NGF doté de meilleures propriétés neurotrophiques que le NGF naturel et d’une capacité significativement réduite à induire la douleur. En modifiant un seul acide aminé (sur les 113 qui composent le NGF), nous avons pu « supprimer » la douleur du NGF, ainsi que d’autres effets négatifs causés par l’un des deux récepteurs du NGF, appelé p75NTR. Nous avons conservé les propriétés neurotrophiques et neuroprotectrices, médiées par l’autre récepteur du facteur de croissance nerveuse, appelé TrkA.
En fait, le NGF indolore ne se lie qu’à TrkA et non au récepteur p75NTR. Il est ainsi possible d’utiliser des doses plus élevées et d’accroître son efficacité thérapeutique potentielle sans induire de douleur ni d’autres effets secondaires. Nous avons démontré que le FCN atteint efficacement de nombreuses zones du cerveau par voie nasale. Par conséquent, pour faciliter l’accès de ce super NGF au cerveau, nous avons opté pour une administration nasale.
Enfin, nous avons démontré que le NGF indolore agit dans le cerveau non seulement sur les neurones cibles cholinergiques, mais aussi sur les cellules microgliales, stimulant une puissante action neuroprotectrice même sur les cellules nerveuses dépourvues de récepteurs au FCN. Nous avons identifié le mécanisme de neuroprotection, déclenchant une réponse positive qui réduit et limite la production et l’action neurodégénérative du peptide amyloïde ß-êta, caractéristique de la maladie d’Alzheimer.
L’action neuroprotectrice du NGF indolore est donc puissante et générale, et cette propriété pourrait étendre son potentiel thérapeutique à d’autres maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, entre autres. Nous sommes convaincus que ce « super FCN » peut protéger efficacement les neurones en ralentissant considérablement, voire en interrompant, la neurodégénérescence progressive.
Nous produisons et purifions la protéine FCN recombinante indolore dans des cellules bactériennes et recherchons activement des financements privés pour lancer des essais cliniques sur le facteur de croissance nerveuse intranasal indolore chez des patients atteints de maladies neurodégénératives.
Nous savons que le facteur de croissance nerveuse s’est avéré efficace dans le traitement des maladies oculaires. Pourrait-il également traiter le glaucome ?
Le FCN est actuellement un collyre approuvé pour certaines maladies oculaires externes, notamment la kératite neurotrophique et les ulcères cornéens (Cénégermine/Oxervate).
Lors d’études précliniques, nous avons, avec d’autres chercheurs, démontré que le facteur de croissance nerveuse pouvait jouer un rôle protecteur sur les cellules ganglionnaires de la rétine, qui forment le nerf optique. L’EBRI a lancé, en collaboration avec la Policlinico Gemelli de Rome, un essai clinique financé par le ministère de la Santé, afin d’évaluer l’efficacité clinique d’un collyre indolore à base de FCN chez les enfants atteints d’une forme rare de perte progressive de la vision, causée par la mort des cellules ganglionnaires de la rétine.
Les résultats de l’étude clinique devraient être disponibles début 2026 et permettront également d’évaluer l’application possible du collyre indolore à d’autres maladies oculaires neurodégénératives répandues. EBRI a également remporté une subvention compétitive de la Bright Focus Foundation aux États-Unis, afin d’évaluer la possibilité d’un traitement dans des modèles murins précliniques atteints de glaucome.